談?wù)勊幱媚z塞的安全問題——不溶性微粒檢查

藥用膠塞是藥品的一個(gè)組成部分，主要的作用是密封，將藥品保存在一個(gè)相對(duì)較小的無菌的惰性環(huán)境，與外部普通環(huán)境隔離，使藥品在有效期內(nèi)保持藥效。

膠塞作為無菌制劑的一部分，一般需要進(jìn)行不溶性微粒的檢查。如果膠塞的不溶性微粒數(shù)量不合格，則會(huì)影響藥物的質(zhì)量和穩(wěn)定性，從而引起安全性的風(fēng)險(xiǎn)。

從膠塞表面脫落的不溶性微粒分為兩種，一種是不溶于水的液體類的液滴，另一種是固態(tài)顆粒。液態(tài)不溶性微粒主要是膠塞表面脫落的硅油液滴，這類不溶性微粒可以和粉狀藥物結(jié)合，使藥粉無法溶解，影響藥效，導(dǎo)致不溶性微粒檢查的不合格。固態(tài)不溶性微粒的來源既有膠塞配方中析出的組分，又有外來的污染粒子；生產(chǎn)和運(yùn)輸途中膠塞的相互擠壓和摩擦，都會(huì)再次產(chǎn)生微粒。這類不溶性微粒與藥液接觸時(shí)，可能會(huì)進(jìn)入藥液，影響藥品質(zhì)量。 

同時(shí)，膠塞臨床使用通常都要進(jìn)行穿刺，這就不僅僅需要膠塞在未穿刺時(shí)的密封性良好，在被穿刺后的密封性也要很好，如果膠塞穿刺性能不好，就會(huì)產(chǎn)生大塊落屑，造成不溶性微粒數(shù)量的增加，導(dǎo)致藥物質(zhì)量的變化，甚至引起安全性的問題。

膠塞的固態(tài)不溶性微粒檢查主要參照的標(biāo)準(zhǔn)是YBB00272004-2015（包裝材料不溶性微粒測(cè)定法），膠塞穿刺落屑實(shí)驗(yàn)參照的標(biāo)準(zhǔn)是YBB00332004-2015（注射劑用膠塞墊片穿刺落屑測(cè)定法），詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)如下圖所示：

上述標(biāo)準(zhǔn)里面關(guān)于不溶性微粒的檢查，主要介紹了兩種方法：光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。但是針對(duì)于穿刺落屑的實(shí)驗(yàn)，只有一種方法就是顯微計(jì)數(shù)法，判定合格的標(biāo)準(zhǔn)為：48針穿刺之后，大于50μm以上的微粒不能超過5個(gè)。

顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒測(cè)試結(jié)果如下圖所示：

 自動(dòng)掃描、自動(dòng)計(jì)數(shù)的顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒分析儀，不需要人為統(tǒng)計(jì)，直接根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)出具對(duì)應(yīng)的報(bào)告，也可以精確到每一個(gè)微粒的形貌，具體如下所示：

膠塞的固態(tài)不溶性微粒檢查，光阻法和顯微計(jì)數(shù)法都能進(jìn)行檢查，而對(duì)于膠塞的液態(tài)不溶性微粒，法規(guī)上卻沒有對(duì)應(yīng)的方法，但是在USP1787/USP1788提到的動(dòng)態(tài)圖像法方法，可以很好的解決這些問題。

流式動(dòng)態(tài)圖像法膠塞液態(tài)微粒測(cè)試結(jié)果如下圖所示：

從動(dòng)態(tài)圖像法結(jié)果可以清晰的區(qū)分開，哪些是液態(tài)的微粒像硅油等，哪些是固態(tài)的微粒，進(jìn)一步完善膠塞不溶性微粒的檢查，提高膠塞的產(chǎn)品質(zhì)量。

相關(guān)檢查設(shè)備介紹：

YH-MIP-0205 Pro顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒分析儀

√ 全濾膜自動(dòng)過濾，自動(dòng)干燥，自動(dòng)上樣，自動(dòng)掃描，操作簡(jiǎn)單，節(jié)約時(shí)間；

√ 全自動(dòng)顆粒計(jì)數(shù)，保護(hù)眼睛，減少人為操作誤差；

√ 符合各國藥典/ 國標(biāo)法規(guī)，一鍵自動(dòng)出具對(duì)應(yīng)報(bào)告；

√ 符合 21CFR Part11 及 GMP 對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。

YH-FIPS-10 流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀

√ 寬廣的檢測(cè)范圍（0.2 μm-0.3 μm）、檢測(cè)濃度可高達(dá)1*10^7 個(gè)/mL；

√ 專業(yè)遠(yuǎn)心變倍鏡頭，兼容不同類型粒子測(cè)試，杜絕形貌畸變；

√ 引入FIPS 超分辨算法及AI 智能算法等多種算法，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性；

√ 數(shù)據(jù)同時(shí)給出粒子形貌、尺寸分布等信息，以達(dá)到最“真"統(tǒng)計(jì)；

√ 符合21 CFR part 11 及GMP 對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。

胤煌科技(YinHuang Technology)是一家專注于為醫(yī)藥、半導(dǎo)體及化工材料等行業(yè)提供檢測(cè)分析設(shè)備及技術(shù)服務(wù)的高科技公司，致力于為客戶提供全面、準(zhǔn)確的檢測(cè)分析和解決方案。主營產(chǎn)品包括不溶性微粒分析儀，可見異物檢查分析儀，原液粒度及Zeta電位分析儀，CHDF高精度納米粒度儀，高分辨納米粒度儀，溶液顏色測(cè)定儀，澄清度測(cè)定儀等，公司自主研發(fā)的YH-MIP系列顯微計(jì)數(shù)法不溶性微粒儀、YH-FIPS系列流式動(dòng)態(tài)圖像法粒度儀，YH-FIPS系列微流成像顆粒分析儀已經(jīng)在生物醫(yī)藥、半導(dǎo)體及材料化工領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用.